Франко Коломбо родился 7 августа 1941 года в Италии. С ранних лет увлекался боксом, и даже выигрывал любительский турнир. Чуть позже он становится самым сильным боксером Италии среди любителей.

В 1965 году Франко знакомится с Арнольдом Шварценеггером, который и привел его в бодибилдинг. За относительно короткое время Коломбо достигает очень солидных силовых показателей и даже выигрывает чемпионаты Италии и Европы по пауэрлифтингу. Имея собственный вес 85 кг, он жал лежа 245 кг, брал в становой тяге 350 кг, а приседал со штангой весом 315 кг.

Вместе со Шварценеггером Франко переезжает в США, где они вместе начинают заниматься бодибилдингом. Параллельно с этим Коломбо поступает в медицинский колледж.

Серьезного успеха Франко добился, выиграв конкурс «Мистер Вселенная», после чего триумфально занимает второе место в конкурсе «Мистер Олимпия» 1975 года, уступив лишь Арнольду. Однако уже через год, когда Шварценеггер уходит из спорта, Франко Коломбо наконец-то достигает поставленной цели и занимает первое место.  Днем позже, выступая на соревновании на звание «Сильнейшего мужчины», он серьезно травмирует коленный сустав, что на несколько лет заставляет его уйти из большого спорта.

К этому времени он заканчивает медицинский колледж и разрабатывает свою собственную систему реабилитации после травмы, что принесло свой результат. В 1981 году он вновь участвует в профессиональном турнире «Мистер Олимпия» и снова занимает первое место. Чуть позже он завершает карьеру бодибилдера.

Находясь в дружеских отношениях с Арнольдом Шварценеггером, Франко Коломбо также снимает в нескольких фильмах, однако роли были преимущественно эпизодическими. Единственный раз, когда он сыграл главную роль, был в ленте «Остров Беретта», снятой в 1994 году.